國產PD-1出海再遇阻：百濟神州、信達生物接連敗在臨床設計 創新藥出海還缺什么？

《科創板日報》7月21日（記者 金小莫）日前，諾華發布了2022年半年報。其中，關于PD-1替雷利珠單抗的一項內容進展引起中國投資者

。

諾華稱，根據美國食品與藥品監督管理局（FDA）的反饋意見，諾華將放棄該藥物單藥治療非小細胞肺癌（NSCLC）的美國上市申請計劃。由于該藥物系由百濟神州原研，2021年1月，百濟神州以22億美元的總價將該藥品在美國等海外地區的商業化權益授權予諾華，因此，這一反饋意見也意味著，又一款國產PD-1，在NSCLC這一適應癥上，出海失敗了。

此前，信達生物搭檔禮來出海，將其信迪利單抗針對NSCLC的適應癥提交FDA審批，最終也被FDA攔在了美國市場之外。（詳情可戳鏈接：首個國產PD-1出海的歷史性一刻和一課｜聚焦

有了“前車之鑒”，這一次，FDA的行動更加干脆，僅在看過數據之后即反饋稱，“沒有能充分反映美國人口的患者數量和美國使用的護理標準”。

同為國產PD-1，同為NSCLC適應癥，“接一連二”的失敗又意味著什么？

一位藥企負責人在接受《科創板日報》記者采訪時表示，目前，國內創新藥如何在海外進行臨床試驗仍處于摸索期，這兩個失敗的案例，本質上體現的是成熟市場對中國臨床試驗質量的質疑。

“創新藥出海任重道遠，都在探索，投機不行，必須得老老實實投入把數據做出來。”他表示。

臨床設計實存漏洞

進一步來看，前述兩個出海失敗的案例，雖是來自兩個不同企業的PD-1產品，但FDA給出的拒絕理由卻是大同小異，其基本觀點有二：

一是，在臨床試驗中，這兩款PD-1產品都沒有能夠納入足夠的美國患者數據；二是，在藥效上，這兩款PD-1都沒能拿出證據證明，它們比已有的治療藥物更有效果。

對此，一位分析人士對《科創板日報》記者指出，其中最為主要的原因是第二點，即沒有與現有的藥物進行“頭對頭”的對比試驗。后者主要指的是另一款已在美國上市的PD-1，即默沙東的Keytruda（俗稱：K藥）。

進一步資料顯示，K藥的第二個獲批適應癥也是NSCLC，而且治療NSCLC效果可圈可點——2020年歐洲腫瘤內科學會上公布的數據顯示，K藥單藥一線治療NSCLC，5年總生存期率是含鉑化療治療組的近2倍，近三分之一的患者在五年時仍然存活。

“單藥出海相對更難，如果沒有明顯優于既有藥物的藥效證據，FDA為什么要批準呢？”該分析人士對《科創板日報》記者稱。

資料顯示，替雷利珠單抗申報前述上市申請是基于Rationale-303這一臨床研究。該項研究在中國、巴西、保加利亞、立陶宛、墨西哥、新西蘭、波蘭、俄羅斯、斯洛伐克、土耳其10個國家，共86個臨床站點，入組了805例患者，以2:1的比例隨機至替雷利珠單抗試驗臂或多西他賽試驗臂。

由此可見，百濟神州確實沒有納入美國患者數據，也僅比較了替雷利珠單抗與化療的療效差異，而未與現有標準療法進行直接對比。

海外市場大適應癥的競爭激烈

FDA拒批的理由反映了一個殘酷的現實——NSCLC作為一個大適應癥（記者注：肺癌是全球范圍內第二大癌種，其中約有85%是NSCLC），是全球各大藥廠的必爭之地；若在藥效上沒有明確優勢，即使獲FDA批準上市，也未必能在商業化上取得成功。

“由于中美醫療支付體系的差異，美國市場和中國市場的邏輯不太一樣。”另一位分析師對《科創板日報》記者指出，在美國的藥品支付體系下，哪怕上市了多個“同款”藥物，也并不能造成藥企之間的價格競爭，進而拉低藥價、造福患者，因此，監管部門也沒有必要“造卷”。

中美之間已獲批上市的PD-1數量或也可佐證這一點。截至2021年底，在美國市場，共獲批上市了四款PD-1；而截至同一時間，中國市場已獲批的國產PD-1就有6款。

有觀點認為，對于國內還未上市的PD-1廠家，需要對臨床試驗進行合理規劃，將最有潛力的適應癥盡快上市，否則新產品能拿到的市場份額預計不超過5%。

小適應癥或聯合用藥或可形成突破

好在，一個適應癥的失敗并不意味著該藥品的失敗。

一方面，今年4月，替雷利珠單抗的上市許可申請已獲歐洲藥品管理局（EMA）的正式受理，用于治療既往接受過全身化療的晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者，以及NSCLC，正式出口歐洲。

另一方面，替雷利珠單抗還在就其他適應癥沖擊美國市場。據悉，其下一步出海計劃為：擬于2022年下半年向FDA提交針對一線鼻咽癌的適應癥；2023年擬新申報一線胃癌、一線食管癌、部晚期食管癌、一線肝細胞癌；到2024年，還擬申報一線小細胞肺癌的上市申請。

至于這些適應癥是否會納入美國患者？記者詢問百濟神州方面，對方表示，不便予以置評。

不過，總體來看，前述適應癥中的多數在美國屬于“小適應癥”，即患病人群數量相對較少，因此，業內推測，獲批成功率可能會較高一些。比如胃癌，它在美國屬于罕見病。前述分析人士對《科創板日報》記者指出，在美國，小適應癥因研發的藥企較少，總體處于缺少藥品供應的階段，因此在審批上，可能會比大適應癥更容易通過一些。

“可參考罕見病的藥物開發邏輯。FDA主要的考量還是，該藥品能否滿足未被滿足的臨床需求。像NSCLC這種大適應癥，該需求已經被基本滿足，那么就看新產品的藥效有沒有突破。”他稱。

但是，需要注意的是，在胃癌方面，已在美國上市的另一款PD-1，BMS的PD-1產品Opdivo（俗稱：O藥）也已因出色的療效幾乎奠定了一線治療藥物的地位。同據2020年歐洲腫瘤內科學會上公布的數據，O藥+化療將晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌患者死亡風險降低20%。

此外，國產PD-1四小龍中，君實生物（688180.SH）、恒瑞醫藥（600276.SH）的PD-1也擬謀劃出海。

其中，君實生物的PD-1特瑞普利單抗走在了前面：2021年3月，君實生物正式向FDA滾動提交了該PD-1用于治療復發或轉移性鼻咽癌的生物制品許可申請。

記者從君實生物獲悉，該適應癥也未納入美國患者數據，但企業方面強調稱，“我們申報的適應癥是美國臨床診療中未被滿足的需求。”

值得注意的是，百濟神州的替雷利珠單抗也擬于2022年下半年向FDA提交鼻咽癌適應癥的上市申請，屆時，君實和百濟神州，將在美國市場直接對壘。

本文轉自:科創板日報