真實生物率先提交上市申請，國產新冠口服藥企業最后的沖刺！

國產新冠抗病毒小分子藥物近日又有新突破。

7月15日，河南真實生物發布阿茲夫定片治療新冠肺炎適應癥注冊III期臨床試驗結果，結果顯示，首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例為：阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%。

真實生物表示，該臨床試驗結果達到預期，近日已正式向國家藥品監督管理局提交上市申請。中國臨床試驗注冊中心上的注冊信息顯示，“評估阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎的成年患者的隨機、雙盲、平行、對照臨床試驗”在2020年5月9日注冊，試驗至今已超過2年。

真實生物由此也成為了首家在中國提交新冠小分子口服藥上市申請的中國藥企。

首個國產新冠口服藥

真實生物是最早布局新冠口服藥的企業之一。還有2款進展也比較快的：開拓藥業的普克魯胺4月6日公布了美國三期臨床數據，君實生物研發的VV116小分子口服新冠特效藥，三期臨床試驗中，和p藥頭對頭數據已公布。

阿茲夫定的研發背景，還得從20世紀90年代的“非法血站”說起。90年代初，各地血庫血漿缺口很大，于是全國各地都開起了采血站。由于血站大量不規范采血，針頭和輸血裝置被重復使用，導致艾滋病毒瘋狂蔓延。公開數據顯示，河南有上萬人因為賣血感染了艾滋病。

而進口抗艾滋病藥物副作用大還價格奇貴，無奈之下，常俊標團隊經過深入和長期的研究，研制出自有知識產權的抗艾滋病藥物。2021年7月獲批在國內上市，用于治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。

新冠爆發后，真實生物啟動了該藥用于治療新冠適應癥的臨床研究。據介紹，阿茲夫定是一種具有廣譜性抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物，同時也能特異性作用于新冠病毒RdRp，從而抑制病毒復制，藥物靶向性強。

在支持該藥物上市申請的關鍵Ⅲ期注冊臨床試驗采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗設計，臨床試驗結果顯示阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時間為5天左右。

盡管真實生物做了大量研究，但以上數據仍然不能充分說明這款藥物對于預防新冠重癥的有效性。

爭議何來

根據國家藥品監督管理局藥品審評中心，2022年6月公布的阿茲夫定片申請上市技術審評報告顯示：統計學審評結論為，建議臨床審評部門

申請人擬定的事后非劣效界值10%或5%的臨床合理性。

以上結論被業界解讀為，阿茲夫定的藥效并沒有想象中那么好，由此引發外界大量質疑。

在2022年4月16日舉辦的中國醫藥發展大會上，中國醫學科學院學部委員、中國工程院蔣建東院士根據之前30人臨床數據對阿茲夫定的臨床藥效進行了說明：患者口服用藥3-4天核酸轉陰，平均用藥時間6-7天，平均9天出院。

在這項研究中，20例輕型和普通型新冠患者入組，隨機分配治療后第四天，對照組第一次核酸轉陰率為30%，而阿茲夫定組核酸轉陰率高達100%。

業內人士認為，這個數據不是不好，而是太好了，但是臨床人數相對較少還是缺乏足夠的說服力。

第二個爭議是用于艾滋病治療引發的副作用，是否可以適用于全人群，特別是小孩和孕婦是否適用。因為阿茲夫定Ames試驗、體外中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗和小鼠體內骨髓細胞微核試驗結果均為陽性，說明可能存在遺傳毒性。

第三個爭議在于公司歷史股東失信嚴重。天眼查APP顯示，2012年河南真實生物科技有限公司在河南平頂山注冊成立，北京興宇中科投資有限公司及王朝陽（原實控人，已于2018年卸任高管）、王琳（現任真實生物法人代表、執行董事兼總經理）等8位自然人曾是真實生物的股東。

2020年10月，所有股東將真實生物的全部股份轉讓給香港公司Genuine Biotech HK Limited，注冊資金從最初的155萬變更為1000萬，2021年12月增資至8億元人民幣，但Genuine Biotech HK Limited股權結構暫無法穿透。

作為真實生物歷史實控人的王朝陽，旗下公司大量失信和部分公司法人被限制高消費，今年6月份還新增兩起訴訟和被法院執行。現任法人代表、執行董事兼總經理王琳，所擔任高管的部分企業，也被列為失信公司和限制高消費企業。

哪家藥企能夠摘得魁首

毫無疑問，新冠口服藥將成為新冠疫苗之后又一個超級風口。早在去年，默沙東新冠口服藥在英國獲得全球首批，緊隨其后的輝瑞新冠口服藥也向FDA提交了緊急使用申請。

默沙東的莫努匹韋是一種核苷類似物，能夠抑制SARS-CoV-2復制。上市短短一個多月，莫努匹韋就在2021年收獲了9.52億美元。默沙東預計2022年其收入將達到50-60億美元。

輝瑞的Paxlovid是3CL蛋白酶抑制劑nirmatrelvir與低劑量利托那韋的復方制劑，每日口服給藥2次，持續5天。利托那韋有助于減緩nirmatrelvir的代謝或分解，使其在體內有效濃度維持較長時間，持久對抗病毒。

今年2月11日在中國附條件批準上市，由中國醫藥負責在大陸的商業化。根據輝瑞財報，Paxlovid上市1周就獲得了7600萬美元收入，預計2022年的產能會達到1.2億個療程以供應獲授權的國家，銷售額達到220億美元。

目前國產新冠口服藥進展第一梯隊有4家企業，分別是河南真實生物、上海君實生物、蘇州開拓藥業以及科興制藥。

緊隨真實生物之后的就是科興制藥，就在今晚，科興制藥全資子公司深圳科興收到國家藥品監督管理局簽發的《藥物臨床試驗批準通知書》，同意新冠小分子口服藥SHEN26膠囊進行臨床試驗，整體進度已經追上了真實生物。

其余兩家就稍慢一步了。

2022年5月23日晚，君實生物發布公告稱，VV116對比輝瑞Paxlovid早期治療輕中度COVID-19的三期臨床試驗達到主要研究終點，在與監管部門溝通并獲得同意后，將遞交VV116的新藥上市申請。但是其單盲實驗難以完全客觀評判藥物，且臨床終點使用不當，讓業界普遍認為其獲批可能性較小。

2022年4月16日開拓藥業公布美國三期臨床數據，普克魯胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，相應保護率達100%。但因p值沒有顯著性差異，公司設計的臨床試驗沒有達到臨床終點，且樣本量過小，導致業內認為獲批概率也不大。

當前疫情仍有零星反復，且新型變異毒株已經蔓延至我國，所以對于口服新冠治療藥物的研究只能前進不能后退，至于未來哪家藥企能夠摘得魁首，仍有待時間驗證。

----------------------------------

上林院：楊飛，經濟學博士，高校教師，深度觀察產業經濟與財經事件。

本文轉自:上林院