今年5月和6月，一家名叫Caribou的公司僅憑一己之力將CAR-T兩度送上了全球醫學界的熱搜。
5月12日，Caribou公布了其核心產品基于CRISPR基因編輯的現貨型CAR-T療法CB-010的首個人體臨床試驗數據，該產品在治療復發難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的1期臨床試驗中效果積極：在可評估的5名患者中，總緩解率(ORR)達100%，完全緩解率(CR)達80%。
通用型CAR-T的優點一向被全球學界所重視，其易批量生產、耗時更少且能夠解決自體細胞療法多種局限的優勢有望成為未來CAR-T產品實現市場擴容的關鍵。而Caribou的這項數據似乎補齊了通用型CAR-T在有效性上的最后一塊短板，通用型CAR-T的曙光就在眼前。
然而，事情遠沒有那么簡單。6月10日的歐洲血液學協會(EHA)大會上，Caribou公布了其后續的隨訪數據：接受上述現貨型CAR-T細胞治療的患者在治療后6個月內癌癥復發。
期望有多大，失望就有多大。消息一出，Caribou股價在兩個交易日內暴跌逾40%，甚至牽連了包括Allogene(ALLO.US)、CRISPR Therapeutics(CRSP.US)和Precision(DTIL.US)等通用型CAR-T研發同行，三家公司6月10日股價均出現6-10%的跌幅。
然而有一家通用型CAR-T研發公司例外，這便是中概股亙喜生物(GRCL.US)。6月10日，公司收漲4.76%，14日內公司股價區間最高漲幅達76.33%。
差異化優勢獲短期青睞，長期價值依然存疑
亙喜生物之所以能在市場質疑通用型CAR-T有效性的風暴中“幸存”，在于其通用型CAR-T產品與上述各產品存在的差異化優勢。
在4月12日的AACR年會上，亙喜生物CD19/CD7雙靶向同種異體CAR-T候選產品GC502的早期數據首次公布。
據智通財經APP了解，相較于自體CAR-T療法，通用型CAR-T的難關主要集中在宿主與藥物相互間的排異性。因此，如何解決移植物抗宿主病(GvHD)以及宿主抗移植物排斥反應(HvG)是異體療法長久以來的主要挑戰。
對于GvHD，目前包括CRISPR Therapeutics在內的多數企業都是利用CRISPR/Cas技術敲除T細胞中的內源性T細胞受體(TCR)，防止CAR-T攻擊宿主。因為比起早期運用的ZFN和TALEN技術，CRISPR/Cas技術有簡單、高效、易于編程等優勢，并可通過添加多個向導RNA實現多重編輯。
而解決HvG，目前大多數企業也是通過敲除其它可能引發宿主免疫排斥的蛋白，防止被宿主細胞清除，但該方案對敲除后的影響尚存不確定性。
相較之下，亙喜生物則采用自研的創新型雙靶向CAR結構來減少宿主抗移植物排斥反應(HvG)。基于此差異化設計，亙喜生物GC502不僅在CRS等安全性上高于大多數同賽道產品(尤其是接受GC502配方B的兩位患者均只有2級CRS)，還表現出不輸自體CAR-T的療效。
正是由于其體現出的差異化優勢，因此在Caribou出現“暴雷”的情況下，亙喜生物股價依舊能保持堅挺，且在此后持續高漲。然而短期的市場青睞并不意味著亙喜生物能在往后高枕無憂坐等股價起飛。
亙喜生物的價值痛點與眾多CAR-T研發企業一樣，在于其如何實現長期且持續的盈利。
數據顯示，目前全球范圍內已上市的8款CAR-T療法定價均超百萬，遠超傳統治療的收費標準。以2021年的銷售數據為例，這些產品的銷售額均未超過10億美元。國內上市的兩款CAR-T的銷售額甚至低于1億元。
當然其中部分原因在于以上CAR-T產品的售價高昂。相較之下，采用通用型CAR-T制備方式的亙喜生物GC502未來或有一戰之力。但除此之外，亙喜生物需要面對的問題還有適應癥患者市場規模小的問題。
數據顯示，國內每年新增淋巴瘤患者約10萬人，大B細胞淋巴瘤患者人數約2-3萬人，而復發或難治性、彌漫性大B細胞淋巴瘤僅1萬人(遠低于肺癌等實體瘤領域)。
更低的產品售價或幫助亙喜生物未來更深入的開拓市場，但單一適應癥市場規模有限或將成為其收入提高的最大瓶頸，未來其所獲營收能否覆蓋研發等一系列費用甚至都是一個未知數。
據智通財經APP了解，今年Q1季度，亙喜生物歸屬于普通股股東凈虧損達1.58億元(人民幣，下同)，較上年同期凈虧損9970萬元進一步擴大。一季度，公司研發支出為1.22億元，上年同期為6540萬元。增加的主要原因是研究、開發和臨床試驗支出增加，以及員工人數增加導致工資和人事費用增加，以及設施相關費用增加。
對于CAR-T研發企業而言，開源顯然比節流更重要，而開源的關鍵則在于擴展產品適應癥，只有實現市場的進一步擴容，通用型CAR-T技術降低產品價格的屬性才更能顯示其應有的商業價值。而這個適應癥擴展方向，顯然是實體瘤領域。
CAR-T投資的最優解尚未出現
目前在中國，每年新增腫瘤發病人數約400萬人，死亡人數約233.8萬人。近10多年來，惡性腫瘤發病率每年保持約3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅，而其中90%為實體腫瘤。所以，面對巨大而迫切的未滿足需求，未來國內細胞免疫治療的發展方向或將向實體瘤治療市場傾斜。
實體瘤顯然也是亙喜生物的發力方向。在其Q1財報中提到公司正在研發第二代針對實體瘤的增強型CAR-T細胞療法SMART CART平臺。不過這個進度顯然不如那些已在實體瘤CAR-T領域捷足先登的企業，例如港股上市的科濟藥業-B(02171)。
目前全球多數CAR-T研發企業扎堆血液瘤治療領域的原因很大程度上是因為沒有找到實體瘤治療的突破手段。
一方面，實體瘤的異質性一定程度上決定了其很難找到僅在癌細胞上高表達的抗原;另一方面，腫瘤微環境會抑制T細胞活性，外加CAR-T細胞不能有效地運輸到實體瘤塊中心的特性也讓CAR-T涉足實體瘤治療困難重重。
科濟藥業的優勢便在于，在尚無針對實體瘤的CAR-T產品上市的當下，其CT041是全球首個且唯一進入到確證性Ⅱ期臨床試驗的實體瘤CAR-T細胞候選產品，具有一定的先發優勢。
今年6月，在美國ASCO年會上，科濟藥業CTO41的研究結果顯示，在胃癌/食管胃結合部腺癌患者的分組中，CTO41客觀緩解率(ORR)為60%，其中1例患者實現了完全緩解(CR)。此外，在80%(4/5)的疾病穩定(4例胰腺癌患者)患者中觀察到了腫瘤的縮小。中位緩解持續時間(mDOR)和中位無進展生存期(mPFS)尚未達到。
然而，即便科濟藥業在細胞治療實體瘤領域表現出眾，但其仍然不是目前CAR-T投資的最優解。
首先，正如上文提到，縮短生產時間、降低成本，提升可及性是細胞治療產業化發展亟待解決的問題，但一直以來科濟藥業在此方面的研發便有所欠缺。
無論從財報還是此前的招股書，投資者可以清晰看到，目前科濟藥業的研發重心主要還是放在CT053、CT041等具有一定成熟技術的產品上，也就是說推動核心產品商業化是其主要目標。相較之下，譬如實體瘤增強型CycloCAR-T、通用型CAR-T療法等產品研發則尚處臨床前研究階段。
這也就意味著，雖然科濟藥業手握不錯的實體瘤治療產品，但受限于制備成本等因素，待產品上市后，公司產品售價也或將成為其進一步市場拓展的“拖油瓶”。
另外，實體瘤細胞治療的高門檻同樣也意味著高投入。根據科濟藥業發布的2021財年年報，公司2021年實現營業收入2581.30萬元，但歸屬母公司凈虧損高達47.44億元，虧損同比擴大345.88%。
科濟藥業之所以出現大幅虧損，原因在于其當期出現了巨額的公允價值變動損益，不影響其當期經營情況，實際上公司的當期經營性虧損為5.96億元。此外，截至2021年，科濟藥業現金及現金等價物以及短期投資為30.07億元，但其中當期現金及現金等價物僅為6.91億元。若待公司核心產品上市，其收入能否覆蓋研發費用等巨額支出還是一個未知數。
顯然，“通用型細胞療法”與“實體瘤細胞療法”已成為未來細胞治療行業的未來重要發展方向。亙喜生物和科濟藥業顯現出了本土企業在各自研發方向上的建樹。但不可否認的是，目前包括產品已上市的CAR-T研發企業在內，全球范圍內尚無一家企業能夠完美解決CAR-T賽道生產成本和市場可及性的雙重問題，尋找該賽道的投資最優解仍任重道遠。
jay
