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mRNA疫苗之戰:莫德納為何輸給了輝瑞?

jay財經觀點5年前 (2022-03-01)24
作者 | 李拓來源 | 果殼硬科技 mRNA新冠疫苗之戰,最大的考驗是供應鏈,因此莫德納輸給輝瑞,并不讓人意外。誰才是2021年mRNA新冠疫苗的最大贏家?現在,莫德納(Moderna)給出了答案:是對手輝瑞(PFE.US)。2月24日,莫德納(MRNA.US)2021年年報發布,全年mRNA新冠疫苗Spikevax的銷售額為177億美元,售出疫苗8.07億...

作者 | 李拓

來源 | 果殼硬科技

mRNA新冠疫苗之戰,最大的考驗是供應鏈,因此莫德納輸給輝瑞,并不讓人意外。

誰才是2021年mRNA新冠疫苗的最大贏家?現在,莫德納(Moderna)給出了答案:是對手輝瑞(PFE.US)。2月24日,莫德納(MRNA.US)2021年年報發布,全年mRNA新冠疫苗Spikevax的銷售額為177億美元,售出疫苗8.07億劑。遠不及輝瑞-拜恩泰科(Pfizer-BioNTech)的新冠疫苗Comirnaty的成績:生產30億劑(交付26億劑),銷售額367.81億美元。2020年全球新冠疫情爆發時,莫德納不僅市值遠高于拜恩泰科,而且擁有全球首款進入臨床試驗的mRNA新冠疫苗……那時的一切都很美好。為什么如今這家明星公司還是輸給了對手?

從1961年人類首次發現mRNA,到2021年開始大規模制造mRNA疫苗,人類逐步完善了mRNA疫苗的理論與實驗,并形成了復雜的專利網。

相關數據顯示,擁有最多專利的是德國生物科技公司CureVac,其次才是莫德納和拜恩泰科。但真正讓mRNA疫苗大放異彩的還是后兩家公司。2020年以前,莫德納的老板是媒體常客,拜恩泰科則異常低調。這家德國生物科技公司自成立后,就一直悶頭做研究、發論文。新冠疫情爆發后,莫德納變得低調,拜恩泰科則在2020年4月宣布,與輝瑞達成合作研發mRNA新冠疫苗,并獲得輝瑞1.85億美元的預付款(含約 1.13 億美元的股權投資)。并有資格獲得未來高達 5.63 億美元的里程碑付款,潛在總對價為 7.48 億美元。此后,關于拜恩泰科mRNA疫苗的故事,話事人都成了輝瑞。事后,盡管有美國官員認為這是“美國制藥史上最大的營銷政變”,但如果不與“宇宙藥廠”輝瑞合作,拜恩泰科的疫苗絕無可能超越莫德納。輝瑞在供應鏈領域的壓倒性優勢,則是最直觀的證明。

mRNA疫苗:全球化供應鏈競爭

在mRNA新冠疫苗進入大規模生產后,終于迎來最嚴峻的考驗——因為全球疫苗需求基數大。加上疫情持續反撲,導致mRNA新冠疫苗的生產供應鏈遭遇了原料、生產組件、周邊物料(包括包裝mRNA原料的一次性生物反應器、罐裝疫苗的中硼硅玻璃瓶)和生產人員的短缺。兩家公司選擇的生產模式,決定了它們的不同命運。拜恩泰科背靠輝瑞好乘涼,莫德納使用分包模式,找CDMO代工,模式更保守,效果也更差。由于專利、供應鏈等條件限制,導致莫德納在制造過程中受到諸多環節拖累。而這一切,都要從脂質納米顆粒(LNPs)說起。

一、用現有技術vs從零制造設備。

脂質納米顆粒是制造mRNA疫苗的重要成分,其作用在于保護mRNA不被免疫系統識別和攻擊,并將mRNA送進細胞內。它包括四種成分(膽固醇、磷脂酰膽堿、可電離的陽離子脂質和聚乙二醇化磷脂)。其中可電離陽離子脂質最初專利歸阿奎塔斯(Acuitas Therapeutics)所有。輝瑞-拜恩泰科選擇購買非獨家授權,并從 Croda International采購四種原料;莫德納從德國的Corden Pharma采購四種原料。不過,為繞開LNP專利,莫德納研發了名為Lipid SM-102的自有專利陽離子脂質(盡管該專利與 Arbutus Biopharma公司還存在爭議[7] )。輝瑞-拜恩泰科、莫德納疫苗簡單成分表

資料:Jonasneubert.com,制表:果殼硬科技但脂質納米顆粒在包裹mRNA時,要使用到“沖擊射流混合技術”(impingement jet mixing),將脂質納米顆粒與mRNA混合,形成mRNA疫苗。該技術原理是:將各種脂質溶解在乙醇中,mRNA溶于酸性水緩沖液中,通過Y形入口快速混合,先稀釋乙醇,脂質的溶解度降低,在混合溶液中逐漸析出凝固并形成脂質納米粒,同時高效包載mRNA。再經緩沖液膜包超濾或透析除去殘留的乙醇,中和緩沖液的pH值。

圖源:小桔燈網在歐洲,輝瑞-拜恩泰科直接找德國一家名為Knauer公司代工。在美國,拜登政府直接動用《國防生產法》(Defense Production Act,DPA),讓輝瑞快速采購到過濾乙醇的設備,莫德納由于使用了自研的陽離子脂質,導致需要特別的設備,只能從零開始制造,而這是拖延其量產進度的環節之一。如果說脂質納米顆粒的制造流程是莫德納的第一重障礙,那么,對產業鏈把控能力偏弱,導致產量和交付量進一步下降,則是莫德納最大的痛。

二、全產業鏈控制vs問題百出的代工。

為了規避某些貿易保護主義政策(比如美國疫情期間很少將原料出口境外),輝瑞-拜恩泰科、莫德納紛紛在美國和歐洲建立了獨立供應鏈和產線。輝瑞畢竟是實力雄厚的“宇宙藥廠”:在新冠疫情之前,就因生產13價肺炎球菌結合疫苗而成為全球“疫苗之王”,順帶成了全球最大的無菌供應商之一。產業鏈信息顯示,輝瑞在mRNA疫苗全產業鏈都有生產線,具有穩定的產業把控能力,加上拜恩泰科收購另一個跨國巨頭諾華的制藥廠,可以保證其產業鏈不會因一家公司意外而斷裂。輝瑞-拜恩泰科制造mRNA新冠疫苗重要環節的產線分布情況

資料:皮爾森國際經濟研究所,制表:果殼硬科技莫德納只涉足原料藥生產,其余環節或者采購,或者外包給全球三大CDMO龍沙(Lonza)、康泰倫特(Catalent)、賽默飛世爾(Thermo Fisher Scientific)為代表的代工機構。因此,只要有一家關鍵代工廠掉鏈子,莫德納的產品供應就會出問題。莫德納制造mRNA新冠疫苗重要環節的產線分布情況

資料:皮爾森國際經濟研究所,制表:果殼硬科技2021年,莫德納遭遇“墨菲效應”:代工廠龍沙人手不足,莫德納出貨遇阻。由于疫情持續,加上莫德納合作方龍沙對疫苗需求預估不足(最初只招了70人),導致才進入2021年第二季度,龍沙(Lonza)的歐洲工廠一直招不到足夠的疫苗工人生產,為了再湊100名員工,它不得不多方求援。除了從本公司的其它產線調集工人,龍沙還請求瑞士政府放寬入境要求,甚至打算向另一大疫苗巨頭葛蘭素史克求助。但葛蘭素史克當時不僅在自研新冠疫苗,還給諾瓦瓦克斯(Novavax)和Curevac生產疫苗,自己還在因為疫苗工人不足而撓頭……最后,無奈的龍沙找到路透社刊文求助。實際上,供應鏈和人手不足是2021年疫苗行業的普遍現象,包括莫德納在內的多家疫苗公司都因此陷入窘境。人手不足減緩了龍沙的生產進度,進而使莫德納疫苗在2021年4月就開始出現交付延誤,莫德納CEO班塞爾甚至在公開場合毫不掩飾地抱怨。莫德納的疫苗交付延誤,在2021年第三季度達到新高。供應鏈糟糕到莫德納官方也沒了信心,并在2021年第三季度財報公告中將全年疫苗交付量調低至7億~8億劑,營收調低至為150億美元~180億美元。而一個季度之前,莫德納還樂觀地預計,全年交付8億~10億劑,營收200億美元。由于莫德納在2021年第三季度財報中直接披露了供應鏈問題,并調低全年營收期望值,導致其股價在次日直接暴跌14%,市值蒸發超190億美元。然而供應鏈的各種不足和延誤,和輝瑞無關,在2021年第一季度末,輝瑞-拜恩泰科甚至將全年mRNA新冠疫苗的產能上調至25億劑。供應鏈只是莫德納的顯性問題,更深層的不足,可能要回溯得更早——現在請我們思考一個問題:前文所述的mRNA疫苗制造環節,同樣是“曲速行動”照顧的公司,為什么拜登政府直接動用《國防生產法》特別照顧輝瑞,讓它能快速采購到生產mRNA的關鍵設備?這得從輝瑞的政治光譜講起。

走鋼絲:輝瑞政治加速器

美國制藥巨頭的政治取向,背后是美國兩黨相爭的投射,輝瑞也不例外。美國大公司的政治取向取決于產業政策,不同的政黨主張各異:民主黨主張全民醫保,因此需要降低醫療費用,約束制藥公司,而共和黨則反對全民醫保,總體有利于制藥公司。因此,輝瑞、默沙東、諾華、葛蘭素史克等醫藥巨頭在進行政治捐款時,總體更偏向共和黨。再來看輝瑞。從1990年開始,輝瑞每兩年公布一次政治捐獻數據。歷數17次雙年報告,輝瑞有11次更偏共和黨,而只有6次更偏民主黨。2014~2018年,輝瑞一直支持共和黨。但到了2018年,因為美國制藥巨頭紛紛提高藥價,氣得時任總統特朗普發了一條推特大罵:“輝瑞和其他公司應該為他們無緣無故提高藥品價格感到羞恥。”,此后,輝瑞2019~2020年的政治捐款,明顯轉向支持民主黨。1990~2022年,輝瑞給兩黨的政治捐款數據

圖源:OpenSecrets而民主黨總統拜登與輝瑞的淵源,則可追溯得更久遠。其中將二者聯系起來的關鍵人物是格雷格·西蒙(Greg Simon)。格雷格·西蒙是游走于政商兩界的活躍分子。1993~1997年,他擔任美國副總統戈爾的首席國內政策顧問,此后成立游說公司“西蒙戰略”(Simon Strategies)。2000年短暫擔任過戈爾競選總統團隊的顧問(后來戈爾在競選中以極微弱優勢輸給了小布什),2008年,為奧巴馬-拜登過渡時期的衛生和公共服務審查小組主任。2009~2012年重回商界,他出任輝瑞全球政策與患者關系高級副總裁,2016年再入政界,他是時任副總統的拜登的“癌癥登月計劃”執行主任。得益于西蒙這個政商界“旋轉門”,輝瑞和拜登情好日密。在拜登當選總統后的就任典禮上,輝瑞慷慨捐資100萬美元(莫德納2021年一整年的游說金額也不過55萬美元)。而拜登也投桃報李,給輝瑞的面子和里子都沒落下。莫德納歷年政治游說金額

圖源:OpenSecrets[35]比如,給輝瑞更多的政策傾斜。從2020年8月“曲速行動”計劃(Operation Warp Speed,OWS)實施后,疫苗、制藥等供應鏈上的關鍵公司,會受到《國防生產法》的特殊關照,確保重點公司在生產時,可優先獲得重要供應和關鍵器械零部件。這些重點公司共有18家,其中就包括輝瑞、莫德納、阿斯利康、諾瓦瓦克斯、賽諾菲等疫苗公司。2020年初夏,美國政府與輝瑞談判采購mRNA新冠疫苗,輝瑞CEO親自上陣,與監管機構和白宮談判,其疫苗最初要價100美元/劑,200美元/療程。英國《金融時報》援引前政府官員的消息稱,參與談判的“曲速行動”負責人蒙塞夫·斯拉維(Moncef Slaoui)對該價格表示震驚,同時警告這是試圖借新冠大流行發財。雖然最終成交價定為19.5美元/劑,但價格依然高于強生和阿斯利康的腺病毒載體疫苗。不獨對美國,輝瑞在與各國政府談判疫苗合同時,都表現出異乎尋常的強勢。PublicCitizens列出了9個國家的談判資料援引公共公民獲得藥物計劃(Public Citizen’s Access to Medicines program)主任彼得·梅巴杜克(Peter Maybarduk)的表態稱,輝瑞“利用其控制的稀缺疫苗,從那些別無選擇的人們那里獲得特權”,并抨擊其“對主權國家的主導地位,對全球大流行應對措施,都構成了根本性挑戰”。PublicCitizens列出的9國談判條款的版本時間,從2020年7月一直持續到2021年3月,輝瑞的強勢如斯,拜登不可能不知情。但在2021年1月,拜登上臺后,依然第一時間通過政策傾斜,擴大了對輝瑞的優先評級。此舉使輝瑞可以在供應鏈上有更大優勢,這包括:優先獲得脂質納米顆粒(LNP),優先獲得灌裝泵和切向流過濾撬裝等關鍵設備部件。美國官方發言人也毫不掩飾地表示:“我們的第一個行動是為輝瑞提供更多的設備和物資,使他們能夠提高產量和提供更多的疫苗。”拜登還特地趕到輝瑞的卡拉馬祖(Kalamazoo)疫苗生產線參觀,在現場講話中,對輝瑞CEO阿爾伯特·博拉(Albert Bourla)贊譽有加。為表親密,半年后拜登在公開場合將博拉稱為“樂于助人的好朋友”,2021年末,拜登在接種輝瑞加強針時,也通過視頻進行直播。

不僅獲得民主黨的特殊照顧,民眾也普遍認同輝瑞。由于強生、阿斯利康的疫苗出現不良反應,導致各國政府信任度不夠,兩家公司疫苗產量下降,而莫德納交付又跟不上,真正不掉鏈子的只有輝瑞。美國官方采購輝瑞、莫德納新冠疫苗的記錄和

數據:medicalcountermeasures.gov在不少美國人的認知中,輝瑞-拜恩泰科的新冠疫苗幾乎就等于新冠疫苗本身。接種了新冠疫苗的美國人,包括前總統特朗普,如果接種了疫苗,會說“I got the Pfizer”。憑借mRNA新冠疫苗重回“疫苗之王”的寶座,輝瑞除了慧眼識金,及時與拜恩泰科達成合作,也自有其深厚手段。相比之下,原本就沒有獲得拜登政府特殊照顧的莫德納,從研發階段就顯得有點“愣頭青”。

莫德納:得失寸心知

2020年7月,莫德納高管與FDA、NIH及其外聘的科學家發生了多起爭執。

在媒體看來,有些爭執屬實沒有必要,比如,政府專家堅持密切監測可能感染 新冠肺炎的試驗參與者,以了解可能預示危險并發癥的氧氣水平變化,但莫德納高管予以拒絕。

NIH原本希望能在在2020年7月10日之前啟動大規模試驗,但這些無謂的爭論導致計劃延誤了兩周。

如果回溯莫德納CEO影響下的公司文化,你大概就不會對這種事情感到意外了。

諾巴·阿費揚(Noubar Afeyan),投資機構Flagship Pioneering的創始人,同時也是莫德納的早期投資者、董事會主席,他曾屢次邀請史蒂芬·班塞爾(Stéphane Bancel)加盟,打理他的所投資的初創公司。

班塞爾對絕大多數公司嗤之以鼻,唯獨對莫德納公司情有獨鐘,于2011年出任該公司CEO,并在2012年為公司募到4000萬美元融資。

同年,制藥巨頭阿斯利康同意支付2.4億美元,獲得數十種尚未開發出來的mRNA的藥物專利。

班塞爾是一位融資大師,為了讓莫德納快速發展,他揚言五年內籌集10億美元,2018年上市前籌集20億美元。在這個數字超越了當時絕大多數創新藥公司的極限。

在快速發展,快速融資的莫德納,這位自負、控制欲強和對科學沒有耐心的CEO建立了“相互指責”的企業文化,實驗失敗就會被罵乃至當場開除。

作為一家生物科技公司,莫德納不熱衷于在《科學》或《自然》雜志上發表其工作成果,但喜歡以所有人都聽得懂的硅谷風格,在CNBC、CNN之類的媒體上宣傳mRNA技術。

新冠疫情爆發后,輝瑞相對公開透明地公布或接受采訪,介紹產業鏈與技術細節,莫德納則低調了很多。

這家公司似乎在逐漸克服CEO帶來的性格缺陷,但不是全部——這也是為什么它為什么在接受美國政府5億美元經費的情況下,還敢在設計臨床試驗方案時,跟政府對著干。

2020年12月11日,輝瑞-拜恩泰科新冠疫苗獲得FDA緊急使用授權(EUA),一周后,莫德納的疫苗獲得緊急使用授權。

2021年8月23日,輝瑞-拜恩泰科新冠疫苗獲得FDA正式批準,而莫德納的疫苗獲得正式批準,則要到2022年1月31日了。

mRNA新冠疫苗之戰,最大的考驗是供應鏈,因此莫德納輸給輝瑞,并不讓人意外。不過在輝瑞-拜恩泰科與莫德納的競爭中,仍有一些深層問題值得思考。

比如,新興生物科技公司,走自產模式更賺錢,或者成為傳統巨頭的合作伙伴,合作模式拯救世界,哪種路線更成功?是拿政府的錢,在研發時妥協,還是像輝瑞一樣拒絕政府投錢,在研發時擁有更高自由度?

本文轉自:阿爾法工場

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